世界即時：PLoS Biol：新研究發現蛋白DYRK1A促進高度致病性人類冠狀病毒進入人類細胞機制

(資料圖)

在一項新的研究中，美國耶魯大學的Madison Strine和Craig Wilen及其同事們發現SARS-CoV-2冠狀病毒進入人體組織取決于一個調節一種關鍵病毒受體產生的宿主基因的活性。這一發現為這種導致COVID-19的冠狀病毒如何引起感染提供了重要的新信息，并可能導致新的抗病毒治療。相關研究結果于2023年6月13日發表在PLoS Biology期刊上，論文標題為“DYRK1A promotes viral entry of highly pathogenic human coronaviruses in a kinase-independent manner”。

在以前的研究工作中，這些作者已發現基因DYRK1A對SARS-CoV-2的致病機制至關重要。該基因編碼一種激酶（kinase），并且之前已被認為與調節細胞增殖和神經元發育有關。它還被證實可以通過它的酶活性促進某些病毒感染，盡管該蛋白的其他功能似乎與它作為激酶的作用無關。

為了探索DYRK1A如何促進SARS-CoV-2感染，這些作者在體外培養的細胞中敲除了該基因，并發現這些細胞不太容易感染，特別是通過減少這種病毒進入靶細胞。這種病毒的主要進入點是一種叫做ACE2的受體，他們發現敲除DYRK1A會降低ACE2的活性。當他們使用一種基因載體重新引入DYRK1A時，這些細胞再次激活ACE2并變得容易被感染。他們發現這種易感性與DYRK1A的激酶功能無關，因為引入沒有酶活性的DYRK1A突變體，或通過藥物阻斷它的激酶活性，仍然會導致感染。

以前的研究已表明，除了作為一種激酶，DYRK1A還具有轉錄因子的功能，改變了多個基因的活性水平。在這項新的研究中，這些作者發現DYRK1A的缺失使ACE2下調，同時也使編碼另一種稱為DPP4的受體的基因下調，其中DPP4是一種相關冠狀病毒MERS-CoV的入口。減少DYRK1A降低了ACE2轉錄起始位點附近染色質以及其他幾個已知能增強ACE2基因活性的位點的可訪問性。如果目標細胞上沒有高水平的ACE2，病毒進入就會受到抑制。

圖片來自PLoS Biology, 2023, doi:10.1371/journal.pbio.3002097。

Strine說，“需要針對當前和未來的冠狀病毒的新治療靶標，以對抗抗藥性和新出現的病毒。盡管存在DYRK1A的小分子抑制劑，但是這些候選藥物因其有限的選擇性和毒性而受到制約。此外，這些抑制劑在結構上靶向DYRK1A的催化功能，而我們如今證實這種催化功能對冠狀病毒的進入是不需要的。因此，考慮將DYRK1A作為一種治療靶標將需要新的藥物，這些藥物既是可耐受的，又能限制DYRK1A的與它的催化功能無關的活性。”

Wilen補充說，“我們確定了一種名為DYRK1A的宿主蛋白，它對開啟多種高致病性冠狀病毒（包括引起SARS、COVID-19和MERS的冠狀病毒）的受體表達至關重要。這使我們對是什么使物種、組織和細胞易受冠狀病毒的影響有了重要的了解?！保ㄉ锕?Bioon.com）

參考資料：

1. Madison S. Strine et al. DYRK1A promotes viral entry of highly pathogenic human coronaviruses in a kinase-independent manner. PLoS Biology, 2023, doi:10.1371/journal.pbio.3002097.

2. Key regulator of COVID viral receptor may be new drug targethttps://medicalxpress.com/news/2023-06-key-covid-viral-receptor-drug.html

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