全球首例iNSC-DAP帕金森干細(xì)胞療法自體移植

近期，聚焦神經(jīng)系統(tǒng)疾病細(xì)胞治療領(lǐng)域的創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)——慧心醫(yī)谷對外宣稱，其首個(gè)管線：自體iNSC-DAP（誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞分化的多巴胺能前體細(xì)胞）制劑，已經(jīng)在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院完成有關(guān)帕金森治療的干細(xì)胞自體移植*。

*本次臨床試驗(yàn)為研究者發(fā)起的臨床研究（Investigator Initiated Trials，IIT）

【資料圖】

該試驗(yàn)是全球首例以iNSC為種子細(xì)胞進(jìn)行帕金森治療的臨床研究，標(biāo)志著我國已然進(jìn)入神經(jīng)疾病干細(xì)胞療法探索的世界前列。本次臨床試驗(yàn)對帕金森干細(xì)胞療法、神經(jīng)性疾病的治療來說，都是研發(fā)及臨床治療歷史上的重大里程碑事件。

在該療法的創(chuàng)新研究中，慧心醫(yī)谷的科學(xué)家們是國內(nèi)最早開啟靈長類動(dòng)物模型驗(yàn)證工作的團(tuán)隊(duì)，且目前已取得有效性數(shù)據(jù)。值得注意的是，本次臨床試驗(yàn)得到了宣武醫(yī)院細(xì)胞治療中心以及其相關(guān)臨床資源的大力支持。宣武醫(yī)院作為國家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心、中國國際神經(jīng)科學(xué)研究所、國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，擁有全國最大的帕金森診療中心，在該疾病領(lǐng)域的科學(xué)研究、醫(yī)教資源、臨床經(jīng)驗(yàn)、患者基數(shù)等方面均具有強(qiáng)大優(yōu)勢。細(xì)胞治療中心將積淀十余載的研究成果以知識(shí)產(chǎn)權(quán)形式向慧心醫(yī)谷轉(zhuǎn)移，慧心醫(yī)谷也打磨建設(shè)出一套完備技術(shù)體系，完成了醫(yī)、技、工的鏈條銜接，也造就了今日的重大創(chuàng)舉。

千萬患者仍然缺乏一項(xiàng)，長效對因的治愈藥物

帕金森是僅次于阿爾茲海默癥的第二大神經(jīng)系統(tǒng)疾病。《中國帕金森病治療指南（第四版）》指出，全球帕金森病患者數(shù)量預(yù)計(jì)將從2005年的410萬增長至2030年的870萬。隨著老齡化社會(huì)來臨，預(yù)計(jì)到2030年，我國帕金森病患者數(shù)將達(dá)500萬，幾乎占到全球患者數(shù)的一半。

同時(shí)，部分抗精神病、抗抑郁、抗高血壓、鎮(zhèn)靜催眠、抗痙攣等藥物在副作用中標(biāo)注出存在增加帕金森病的患病風(fēng)險(xiǎn)。而當(dāng)下社會(huì)生存壓力升高，接受抗精神病、抗抑郁、抗高血壓、抗失眠等藥物治療的青壯年人數(shù)也在升高。故除老年化社會(huì)的影響外，潛在的藥源性帕金森綜合征患者正在不斷增多。

帕金森病程管理基本步驟

但目前，我們對于帕金森病僅能圍繞患者生活質(zhì)量管理進(jìn)行治療。對于早中期患者來說，醫(yī)生一般開具抗膽堿能藥物、DAs、金剛烷胺、MAO-BI、復(fù)方左旋多巴胺/恩他左旋多巴胺等藥物。隨著病情的進(jìn)展藥物作用逐漸減弱，長期服用會(huì)出現(xiàn)顯著的耐藥問題和其他副作用。

約50%的患者將在患病3-5年后出現(xiàn)“關(guān)期”顯著和異動(dòng)癥顯著的情況，其中一小部分患者可采取神經(jīng)核毀損手術(shù)或腦深部電刺激（Deep brain stimulation，DBS）。一般來說，DBS手術(shù)需要在關(guān)期及異動(dòng)癥嚴(yán)重時(shí)實(shí)施，單次手術(shù)費(fèi)用約十余萬到三十余萬元人民幣。  

2023年4月11日第27個(gè)世界帕金森病日，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院陳彪教授在接受神經(jīng)時(shí)訊的采訪中分享到：“對于PD的治療，臨床上仍以對癥治療為主。許多患者都在期盼奇跡的出現(xiàn)，希望這個(gè)病能完全治好，我覺得這個(gè)目前還很難達(dá)到。”但他認(rèn)為早期診斷、阻斷疾病發(fā)展、改善功能、干細(xì)胞治療和基因治療等，將會(huì)是帕金森病未來研究的“著力點(diǎn)”。

雖然這條路還很長，但干細(xì)胞、基因治療在疾病修復(fù)、再生等方面的發(fā)展也在逐步得到行業(yè)認(rèn)可，或許能夠發(fā)展成為患者期盼的長效對因治療途徑。

左旋多巴胺副作用明顯，干細(xì)胞療法重啟多巴胺分泌

從致病原因分析，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為帕金森病是由于中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生病變，導(dǎo)致多巴胺分泌數(shù)量明顯減少，從而阻礙了大腦對肌肉的指揮能力，而造成的一種神經(jīng)性病變。

補(bǔ)充多巴胺就成為一種常用疾病管理思路。左旋多巴胺是治療早期帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)療法，也是該疾病治療中最有效的對癥藥物，全球服用患者比例高達(dá)75%。但大多數(shù)患者，隨著疾病進(jìn)展和左旋多巴長期使用會(huì)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，包括癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥。長期服用該藥物引起的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)已經(jīng)成為帕金森治療最具挑戰(zhàn)的問題。

那如果通過補(bǔ)充獲得多巴胺不能產(chǎn)生理想效果，我們是否可以讓機(jī)體恢復(fù)自主產(chǎn)生多巴胺的能力呢？

干細(xì)胞療法成為破解當(dāng)前局面的新思路。

2006年中山伸彌首次對小鼠體細(xì)胞導(dǎo)入4個(gè)轉(zhuǎn)錄因子重編程為干細(xì)胞狀態(tài)，并因此于2012年獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。2007年人類皮膚細(xì)胞被成功誘導(dǎo)為iPSC（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞），此后iPSC療法陸續(xù)開始臨床研究。受此推動(dòng)，各類干細(xì)胞療法IND注冊激增。

在帕金森干細(xì)胞療法研究領(lǐng)域，目前全球已有拜耳、Sana Biotechnology、Aspen Neuroscience、慧心醫(yī)谷、睿健醫(yī)藥、士澤生物、霍德生物、躍賽生物、等企業(yè)進(jìn)入到創(chuàng)新研發(fā)中。其中，拜耳和慧心醫(yī)谷的對應(yīng)管線進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。

全球帕金森干細(xì)胞療法發(fā)展概況（部分）

iPSCs的定向誘導(dǎo)分化是目前較為常見的技術(shù)手段，目前僅慧心醫(yī)谷一家企業(yè)選擇采用iNSCs的技術(shù)研發(fā)路徑。整體而言，無論iPSC還是iNSC療法的開發(fā)思路均是將重新編程的干細(xì)胞定向分化為神經(jīng)前體細(xì)胞。

慧心醫(yī)谷在采訪中表示，公司之所以看好iNSC技術(shù)在帕金森細(xì)胞治療中的應(yīng)用，一方面是因?yàn)閕NSC分化周期相對較短，更適合產(chǎn)業(yè)化開發(fā)，是一種理想的可產(chǎn)業(yè)化種子干細(xì)胞；另一方面，該類細(xì)胞干性相對較弱，僅分化為神經(jīng)類細(xì)胞，致瘤風(fēng)險(xiǎn)相對較低，安全性相對較高。不僅如此，通過該技術(shù)原理拓展開發(fā)出的其他類型神經(jīng)前體細(xì)胞，還可為帕金森病以外的其他退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供全新治療手段和策略。

基于此分析，iNSCs針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的移植治療前景是值得期待的，有望成為中國科學(xué)家攻克干細(xì)胞治療底層關(guān)鍵技術(shù)的重要關(guān)鍵。

只分化為多巴胺能神經(jīng)元，無致瘤性，一年后仍有效

慧心醫(yī)谷成立于2021年，目前，公司已經(jīng)用定向誘導(dǎo)分化而成的iNSC前體在小鼠、猴等動(dòng)物中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，印證了其定向誘導(dǎo)分化的iNSC-DAP只會(huì)表達(dá)成對治療有效的A9型多巴胺能神經(jīng)元，并在安全性和療效性方面取得積極結(jié)果。

慧心醫(yī)谷的技術(shù)是定向誘導(dǎo)的iNSC-DAP在體內(nèi)能夠高度特異性的分化成多巴胺能神經(jīng)元。首先科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在小鼠帕金森模型中證實(shí)了該技術(shù)的有效性。隨后，在靈長類帕金森模型中證實(shí)iNSCs可以在體內(nèi)自然分化為成熟神經(jīng)元，且在后續(xù)3個(gè)月未表現(xiàn)出成瘤風(fēng)險(xiǎn)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，移植到非人靈長類紋狀體及黑質(zhì)區(qū)域的iNSC-DAP可以在體內(nèi)成熟，并分化表達(dá)為TH的A9型多巴胺能神經(jīng)元。而膽堿能神經(jīng)元CHAT、谷氨酸能神經(jīng)元VGlut1等去其他類型神經(jīng)元均為陰性，這表明移植入靈長類腦內(nèi)的iNSC-DAP，在體內(nèi)可以定向分化成熟為多巴胺能神經(jīng)元，并且?guī)缀醪粫?huì)發(fā)展為其他類型的神經(jīng)元。這對于后續(xù)技術(shù)規(guī)范和安全性評估來說，都是相當(dāng)積極的信號(hào)。

在后續(xù)為期1年的病理組織觀察中，可以看到大量神經(jīng)元細(xì)胞維持在存活狀態(tài)，并且向紋狀體發(fā)出纖維投射。這說明新形成的神經(jīng)元的突觸能夠?qū)崿F(xiàn)長距離投射，對該個(gè)體運(yùn)動(dòng)功能的改善將會(huì)是長期有效的。對應(yīng)到個(gè)體的行為變化，該動(dòng)物的病癥在移植后3個(gè)月得到明顯改善，且在后續(xù)一年中效果維持較好，個(gè)體活動(dòng)量明顯增加。

基于以上動(dòng)物模型研究，慧心醫(yī)谷將該管線積極推進(jìn)到了臨床研究階段。本次全球首例人自體iNSC-DAP治療帕金森IIT（研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)）已通過宣武醫(yī)院倫理審查，并在國家衛(wèi)健委、食品藥品監(jiān)督管理局完成備案，宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、放射與核醫(yī)學(xué)科、細(xì)胞治療中心、護(hù)理科等通力協(xié)作，順利完成手術(shù)移植。

本次IIT計(jì)劃入組患者10例，目前已進(jìn)行了2年的基線隨訪。當(dāng)前已完成2例患者的治療細(xì)胞樣本制備，正在進(jìn)行完整的檢測和驗(yàn)證，準(zhǔn)備在近期進(jìn)行該兩例患者的腦內(nèi)移植，同步正在進(jìn)行第三例患者的細(xì)胞樣本制備。

基于當(dāng)前進(jìn)展，公司計(jì)劃將于2024年啟動(dòng)中美雙邊IND申請。未來也計(jì)劃基于當(dāng)前自體干細(xì)胞療法的成果，延展至異體iNSC-DAP療法的工藝研究，將該技術(shù)發(fā)展成為一項(xiàng)可放大生產(chǎn)的帕金森病細(xì)胞治療制劑。

百億市場，還要從臨床痛點(diǎn)、患者需求出發(fā)

依據(jù)公開報(bào)道數(shù)據(jù)，2022年我國帕金森患者約為300萬。DBS作為中晚期患者的重要改善方式，我國目前累計(jì)僅3萬患者接受過該手術(shù)，市場滲透率1%。全球目前接受DBS手術(shù)的患者累計(jì)達(dá)到18萬人，相關(guān)醫(yī)療年收入約為540億元。

隨著該患者群體不斷增多，未來這一市場還將繼續(xù)擴(kuò)展。預(yù)計(jì)2030年，我國中晚期患者數(shù)量將上升至250-350萬。針對該目標(biāo)人群，未來異體iNSC-DAP的手術(shù)移植市場有望達(dá)到數(shù)百億元規(guī)模。

慧心醫(yī)谷將“臨床價(jià)值”和“患者受益”放在藥物開發(fā)思路的首位。“一次移植，長期有效”，這是公司成立以來孜孜追求的美好愿景。

作為全球首個(gè)iNSCs產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目，慧心醫(yī)谷已為其匹配了來自宣武醫(yī)院的豐富帕金森臨床病例。基于對致病機(jī)理的清晰研究，以及從減少藥物副作用、徹底治愈疾病出發(fā)的創(chuàng)新研究思路，公司如果能夠?qū)NSC-DAP手術(shù)得到完備驗(yàn)證并開拓異體移植技術(shù)，未來將有機(jī)會(huì)打破帕金森傳統(tǒng)治療困境，“撬動(dòng)”這一百億市場。

（原標(biāo)題：全球首例iNSC-DAP帕金森干細(xì)胞療法自體移植，千萬患者都在期待的治愈手段）

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